FDA struntade i varningssignalerna om Esketamin

Ketamin är en älskling inom krigsmedicin och hos klubbgäster. Ett bedövningsmedel som tar bort smärta utan att undertrycka andningen och en hallucinogen som kan få dig hög med liten risk för en dödlig överdos.

För vissa patienter har det också inofficiellt används för depressionbehandling. De har fått Ketamin förskrivet av sina läkare även fast det inte godkänts för detta ändamål (off-label) av det federala organ som ansvarar för att fastställa vilka behandlingar som är ”säkra och effektiva.” Det förändrades i mars 2919, när Food and Drug Administration, [FDA] godkände en ketamin-kusin kallad Esketamin. (—) Då presenterades Esketamin under varumärket Spravato, som ett mirakelläkemedel – tillkännagavs i pressmeddelanden, firades på kvällens nyheter och omfamnades av stora vårdgivare som Department of Veterans Affairs.

Positiva effekter av Esketamin ”nästan säkert överdrivna

Problemet, menar kritiker, är att läkemedlets tillverkare, Janssen, tillhandahöll FDA blygsamma bevis för att det fungerade, och bara i begränsade studier. Janssen presenterade ingen information om säkerheten för Spravato för längre användning längre än 60 veckor. Men trots att tre patienter som fick läkemedlet dog av självmord under den kliniska prövningen, jämfört med ingen i kontrollgruppen, höjdes inga varningsflaggor av Janssen. Och heller inte hos FDA. FDA godkände preparatet då man inte ville förhindra ett läkemedel som behandlar livshotande sjukdomstillstånd. Men även om Spravatos uppdykande på marknaden hälsades med allmänna applåder, uttryckte vissa aktörer inom FDA sin djupa oro.  Dr. Jess Fiedorowicz, chef för Mood Disorders Center vid University of Iowa och medlem av FDA: s rådgivande kommitté som granskade läkemedlet, beskrev dess fördelar som ”nästan säkert överdrivna” efter att ha hört bevisen. Fiedorowicz sa att han förväntade sig åtminstone ett oenigt beslut av kommittén. ”Och sedan gick det starkt till förmån för ett godkännande, vilket förvånade mig,” sade han i en intervju.

Esketamins väg till godkännande – steg för steg

Esketamins väg till godkännande visar – steg för steg – hur läkemedelsproducenter kan dra nytta av genvägar i FDA-processen med byråns välsignelse och manövrera mellan byråns säkerhets- och effektivitetsbedömningar för att få ett lukrativt läkemedel på marknaden.

Steg 1: I slutet av 2013 fick Janssen FDA att utse Esketamin till en ”genombrottsterapi” eftersom det visade potentialen att snabbt vända depression – något mycket eftertraktat gällande självmordspatienter, till exempel de på en akutmottagning. Denna potential baserades på en två-dagars studie under vilken 30 patienter gavs Esketamin intravenöst. ”Genombrottsterapi” -status sätter läkemedel på ett snabbt spår för godkännande, med mer frekventa insatser från FDA.

Steg 2: Diskussioner mellan tillsynsmyndighet och läkemedelsproducenter kan påverka mängden och kvaliteten på bevis som myndigheten kräver. När det gäller Spravato involverade de frågor som, hur många antidepressiva läkemedel måste misslyckas innan en patients depression anses vara obotlig eller ”behandlingsresistent”? Och hur många framgångsrika kliniska studier är nödvändiga för godkännande från FDA?

Steg 3: Alla tidigare beslut kan överges av FDA: s expertrådgivande kommittéer för att få fram ett avgörande. Fiedorowicz avstod från att neka godkännande av Spravato, för även om han ansåg Janssens studiedesign bristfällig, hade FDA godkänt det ändå.

Expertpanelen godkände läkemedlet enligt bevisen som myndigheten och Janssen hade fastställt var tillräckliga. Dr. Matthew Rudorfer, en biträdande direktör vid National Institute of Mental Health, drog slutsatsen att ”fördelarna överväger riskerna.” När han skulle förklara varför han röstat för ett godkännande av läkemedlet sa han:  ”Jag tror att vi alla är eniga om den stora risken, ibland på liv och död, med obehandlad depression. Det spelade roll i mitt beslut. ”

Men andra som också röstade för ett godkännande var mer tydliga i sina tvivel:
”Jag tror inte att vi verkligen förstår vad som händer när du tar den här vecka efter vecka i veckor och månader och år”, sa Steven Meisel, direktör för läkemedelssäkerhet för Fairview Health Services baserat i Minneapolis.

Formen nässpray innebar väg till patent

Spravato ska endast fås under övervakning på en avdelning eller mottagning inom sjukvården. Patienten måste övervakas i minst två timmar efter att ha tagit läkemedlet för att kontrollera biverkningar som yrsel, overklighetskänslor och ökat blodtryck, samt minska risken för missbruk. Patienter måste också ta det tillsammans med ett annat antidepressivt läkemedel.

Trots dessa krav försvarade Janssen, en del av Johnson & Johnson, sitt nya erbjudande. ”Fram till det senaste FDA-godkännandet av Spravato hade psykiatrin inga nya medicinska alternativ,” skrev Kristina Chang, en taleskvinna för Janssen, i ett uttalande via e-post.

Esketamin är den första nya typen av läkemedel som godkänts för att behandla allvarlig depression på cirka tre decennier.

Även om ketamin har använts off-label i åratal för att behandla depression och posttraumatisk stress, PTSD, såg läkemedelsproducenter liten vinst i att göra studierna för att bevisa för FDA att det fungerade för det syftet. Men en nässpray av Esketamin, som härrör från ketamin och (i vissa studier) är mer potent, kan patenteras som ett nytt läkemedel.

Över 40 000 kronor för första månadens doser av Esketamin

Även om Spravato kostar mer än 4 700 dollar (cirka 40 000 kronor) för den första behandlingsmånaden (inte inklusive övervakningskostnaderna eller det orala antidepressiva läkemedlet), är det mer troligt att försäkringsgivarna (i USA är det försäkringsbolag som betalar för vården) ger ersättning för Spravato än för Ketamin, eftersom det senare inte är godkänt för behandling av depression.

Strax innan utskottet började rösta, sa en deltagare i Janssens studier som bara identifierade sig som ”Patient 20015525”: ”Jag är ett levande bevis på Esketamins effektivitet. Beviset är att jag lever och är här i dag.”

Läkemedlet fungerade inte ”för de flesta människor som tog det”, sa Meisel, medicinsk säkerhetsexpert, i en intervju. ”Men för en del av dem som det fungerade för var förbättringen dramatiskt.”Dessa överväganden hjälpte uppenbarligen till att uppväga flera vetenskapliga varningssignaler som utskottsledamöterna presenterade vid förhandlingen.

FDA sänkte ribban för Janssen

Även om läkemedlet hade fått genombrottstatus på grund av dess potential för resultat inom 24 timmar, var resultatet från företagets studier inte övertygande nog för att FDA skulle kunna klassa det som ”snabbverkande.”

FDA kräver vanligtvis att sökande tillhandahåller minst två kliniska prövningar som visar läkemedlets effektivitet, ”var och en övertygande på egen hand.” Janssen tillhandahöll bara en framgångsrik, kortvarig, dubbelblind studie av Esketamin. Två andra försök som företaget förde fram för att påvisa dess effektivitet föll bort då de inte höll måttet.

För att uppnå tröskelvärdet för två studier, bröt FDA sitt regelverk för godkännande av psykiatriska läkemedel och tillät Janssen att räkna en prövning som genomfördes för att studera ett annat ämne: Återfall och remission. Men varje patient i denna prövning hade redan tagit och fått förbättring från Esketamin.

Knappt märkbara effekter för Esketamin jämfört med placebo

Dessutom visade den enda positiva effektstudien bara en förbättring om fyra punkter av depressionssymptom jämfört med placebo på en 60-punktsskala som vissa kliniker använder för att mäta depressionens svårighetsgrad. Vissa kommittémedlemmar noterade att försöken inte var blindade eftersom deltagarna kunde inse att de fick läkemedlet utifrån biverkningar de fick som en tillfällig känsla utanför kroppen.

Slutligen sänkte FDA nivån för vad som ska kallas för ”behandlingsresistent depression.”

Ursprungligen skulle försöksdeltagarna ha varit tvungna att ha misslyckats med två klasser av antidepressiva medel. Mindre än två år senare ändrade FDA den definitionen och sade att en patient bara behövde ha tagit två olika piller, oavsett klass.

49 av de 227 personer som deltog i Janssens enda framgångsrika effektstudie hade inte blivit bättre genom användning av bara en klass av orala antidepressiva medel. ”Det tog bort de verkligt behandlingsresistenta patienterna,” säger Dr Erick Turner, en tidigare FDA-granskare som är medlem i kommittén, men inte deltog i mötet.

Sex personer dog under testerna av Esketamin

Sex deltagare dog under studierna, tre av självmord. Janssen och FDA avfärdade dödsfallen med att de inte kunde relateras till läkemedlet. De pekade på det låga antalet och att det inte fanns något mönster bland hundratals deltagare. De påpekade också att självmordsbeteende är förknippat med svår depression – även om de som hade självmordstankar med viss avsikt att agera under de senaste sex månaderna, eller en historia med självmordsbeteende året innan, uteslutits från studien.

I en nyligen publicerad kommentar i American Journal of Psychiatry föreslog Dr. Alan Schatzberg, en forskare från Stanford University som har studerat ketamin, att det kan finnas en länk [mellan Esketaminet och suicid] på grund av ”en utdragen abstinensreaktion, i likhet med den som har rapporterats med opioider”, eftersom ketamin verkar interagera med hjärnans opioidreceptorer.

Kim Witczak, kommitténs konsumentrepresentant, fann Janssens slutsats om självmorden otillfredsställande. ”Jag kände att Janssen försökte släta över dem,” sa Witczak i en intervju. Hon röstade mot godkännande av drogen.

Texten är skriven av Emmarie Huetteman och publicerades i Kaiser Health News, KHN.
Översättning: Per Sternbeck
info[@]equalsthlm.se
070-7972029